Questa stagione inizia 44 giorni dopo lo schianto dell'aereo. La storia riprende esattamente dove la prima stagione termina, all'apertura della botola. I primi tre episodi sono infatti incentrati su quest'ultima (in inglese gli episodi sono: Man of Science, Man of Faith; Adrift; Orientation). Veniamo a scoprire che all'interno vi è un laboratorio di ricerca della DHARMA Initiative, società che effettuava esperimenti sull'isola. La nostra botola è una delle sei stazioni DHARMA, la stazione del Cigno e studia l'elettromagnetismo. Compito di Desmond, l'ambiguo abitante della botola nonché vecchia conoscenza di Jack, è quello di inserire una sequenza numerica nel computer ogni 108 minuti, altrimenti il mondo finirà. Desmond fuggirà nel momento in cui il computer si rompe (ma verrà riparato in tempo da Sayid). La stagione prosegue con la conoscenza di un altro gruppo di superstiti del volo 815, i superstiti della sezione di coda. Questo gruppo verrà ritrovato dai nostri amici della zattera. Tra di loro notiamo Ana Lucia, Eko e Libby. Un episodio della stagione (il settimo, The other 48 Days) sarà tutto dedicato ai nuovi personaggi e vedremo cosa è accaduto ai nuovi superstiti prima d'incontrarsi con i nostri eroi. Purtroppo nel momento in cui i due gruppi si incontrano Shannon perde la vita uccisa da Ana Lucia (quest'ultima era convinta che la bionda Shannon fosse una degli Altri, i misteriosi abitanti con i quali Ana Lucia e i suoi amici hanno avuto brutti incontri). Gli episodi successivi sono un po' tranquilli, eccezione fatta per la sparizione di Michael, che andando a cercare gli altri nella speranza di riavere suo figlio non ha fatto più ritorno. Nell'episodio 14 (One of Them) facciamo la conoscenza di un nuovo personaggio, Henry Gale, catturato da Danielle. Egli viene catturato e torturato dai nostri dispersi fino a scoprire che fa parte dei misteriosi Altri. Il ritorno di Michael nel diciannovesimo episodio (S.O.S) non è dei migliori, infatti uccide Ana Lucia e Libby sparando ad entrambe. Scopriremo che i suoi fini non sono dei migliori, gli altri gli hanno detto di rapire quattro suoi compagni e di consegnarli a loro. La stagione si conclude con Michael che lascia l'isola con una barca donatagli dagli Altri. Desmond torna e rivela che bisogna premere il bottone della botola per evitare che il campo magnetico dell'isola diventi troppo grande. Locke non preme il bottone e Desmond resetta il sistema (non sappiamo però cosa accade dopo). La scena finale ci mostra due portoghesi che fanno ricerche e rivelano qualcosa di anomalo segnalato dal pc, e chiamano Penelope, la fidanzata di Desmond...

La seconda stagione è iniziata il 21 settembre 2005 e si è conclusa il 24 maggio 2006 negli U.S.A.
E' attualmente in programmazione su Sky(Fox) ed a Marzo 2007 dovrebbe essere trasmessa in chiaro su Rai 2.
Tra parentesi il nome del personaggio protagonista dell'episodio:

• * 1: Uomo di scienza, uomo di fede (Jack)
• * 2: Alla deriva (Michael)
• * 3: Orientamento (Locke)
• * 4: Tutti odiano Hugo (Hurley)
• * 5: Oggetti smarriti (Jin & Sun)
• * 6: Abbandono (Shannon)
• * 7: Gli altri 48 giorni (gruppo di coda)
• * 8: Ritrovarsi (Ana Lucia)
• * 9: Storia di Kate (Kate)
• * 10: Il salmo 23 (Mr. Eko)
• * 11: Linea di confine (Jack)
• * 12: Fuoco e acqua (Charlie)
• * 13: Il lupo (Sawyer)
• * 14: Uno degli altri (Sayid)
• * 15: Maternità (Claire)
• * 16: Tutta la verità (Jin & Sun)
• * 17: Chiusura (Locke)
• * 18: Dave (Hurley)
• * 19: S.O.S. (Rose & Bernard)
• * 20: Due per la strada (Ana Lucia)
• * 21: ? (Eko) Nota: il titolo è proprio un punto interrogativo
• * 22: Tre minuti (Michael)
• * 23: Si vive insieme, si muore soli (1ª parte - Desmond)
• * 24: Si vive insieme, si muore soli (2ª parte - Desmond)